Investigadores de Johns Hopkins Medicine han identificado un nuevo objetivo biológico relacionado con Aplp1, una proteína de superficie celular que impulsa la propagación de alfa-sinucleína, causante de la enfermedad de Parkinson. Los hallazgos, publicados el 31 de mayo en Nature Communications, revelan cómo Aplp1 se conecta con Lag3, otro receptor de superficie celular, facilitando la propagación de proteínas dañinas de alfa-sinucleína hacia las células del cerebro.
Estas acumulaciones de proteínas son características de la enfermedad de Parkinson. Destacablemente, Lag3 ya es el objetivo de un fármaco combinado para el cáncer aprobado por la FDA. Este fármaco utiliza anticuerpos para «enseñar» al sistema inmunológico humano qué buscar y destruir.
«Ahora que sabemos cómo interactúan Aplp1 y Lag3, tenemos una nueva manera de entender cómo la alfa-sinucleína contribuye a la progresión de la enfermedad de Parkinson», dice Xiaobo Mao, Ph.D., profesor asociado de neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. «Nuestros hallazgos también sugieren que dirigirse a esta interacción con fármacos podría ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.»
Mao co-lideró la investigación junto con Ted Dawson, M.D., Ph.D., Profesor Leonard y Madlyn Abramson en Enfermedades Neurodegenerativas en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del Instituto de Ingeniería Celular Johns Hopkins, Valina Dawson, Ph.D., y Hanseok Ko, Ph.D., profesores de neurología en la escuela de medicina y miembros del Instituto de Ingeniería Celular.
Estudios de larga data han mostrado que las proteínas de alfa-sinucleína mal plegadas viajan de célula cerebral a célula cerebral, matando a aquellas responsables de producir dopamina, y causando que la enfermedad de Parkinson progrese a través de un tipo de muerte celular «programada» llamada parthanatos. Este proceso conduce a impedimentos en el movimiento, la regulación emocional y el pensamiento.
El vínculo de Aplp1 con Lag3 en la superficie celular permite que las células cerebrales sanas absorban conglomerados viajeros de alfa-sinucleína, llevando a la muerte celular. En estudios con ratones publicados en 2016 y 2021, el equipo de Mao y Dawson identificó el papel de Lag3 en la unión con proteínas de alfa-sinucleína, causando la propagación de la enfermedad de Parkinson.
Para determinar si Aplp1 realmente contribuía a la propagación de proteínas dañinas de alfa-sinucleína, los investigadores utilizaron una línea de ratones modificados genéticamente que carecían de Aplp1, Lag3 o ambos. En ratones sin Aplp1 y Lag3, la absorción celular de la proteína dañina de alfa-sinucleína disminuyó en un 90%. Después de inyectar a los ratones con el anticuerpo de Lag3, descubrieron que este fármaco también bloqueaba la interacción de Aplp1 y Lag3, lo que significa que las células cerebrales sanas ya no podían absorber conglomerados de alfa-sinucleína que causan enfermedades.
